23 Ene Nuevas vías terapéuticas contra el cáncer, la diabetes y el envejecimiento.
Se descubre el mecanismo molecular que es “el principal regulador del crecimiento de las células animales, y juega un papel central en la fisiología del organismo, el metabolismo, el cáncer y el envejecimiento”.
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El Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en la categoría de Biología y Biomedicina ha sido concedido en su duodécima edición a los investigadores estadounidenses Michael Hall y David Sabatini, por descubrir el mecanismo molecular que es “el principal regulador del crecimiento de las células animales, y juega un papel central en la fisiología del organismo, el metabolismo, el cáncer y el envejecimiento”, señala el acta del jurado.
El hallazgo de la llamada vía mTOR (mammalian Target of Rapamycin) es de una enorme trascendencia básica, pues “los mecanismos moleculares que regulan el crecimiento de los organismos y lo relacionan con la disponibilidad de nutrientes eran del todo desconocidos hasta hace dos décadas”, dice el jurado. Este descubrimiento ya está teniendo grandes implicaciones en la clínica: el fármaco que actúa sobre esta diana molecular, la rapamicina, se usa en un amplísimo abanico de patologías, incluyendo el cáncer, la diabetes y, en general, las enfermedades asociadas al envejecimiento.
Pero además, el trabajo pionero de Hall y Sabatini -nominados por el profesor David Page, catedrático de Biología y director del Instituto Whitehead del MIT, y Alexander Schier, director del Biozentrum en la Universidad de Basilea (Suiza)- aporta pistas clave para entender por qué el ayuno controlado o restricción calórica promueve la longevidad, un fenómeno observado en numerosas especies desde el siglo pasado y demostrado en ratones en la última década.
“La función de la proteína mTOR es controlar el crecimiento celular”, explicaba al recibir la noticia del premio Michael Hall, catedrático de Bioquímica en el Centro de Ciencias de la Vida Molecular Biozentrum de la Universidad de Basilea, Suiza. “Dicho en los términos más sencillos, mTOR es lo que nos hace crecer cuando comemos”.
“El crecimiento celular es importante no solo tras la fecundación de un óvulo, que da lugar a un organismo completo, sino en otros contextos, como el crecimiento de un músculo después del ejercicio”, prosigue Hall. “Cualquier situación en la que hay un crecimiento celular está regulado por mTOR en respuesta a la disponibilidad de nutrientes, incluyendo también en contextos de enfermedad como el cáncer, que se debe al crecimiento de células que no deberían estar creciendo”.
Sabatini, catedrático de Biología en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), recurre a la metáfora de un interruptor para explicar el funcionamiento de este mecanismo: “mTOR es un interruptor que se activa cuando hay nutrientes, para que el cuerpo pueda construir materiales [crecer], o lo contrario, si no hay nutrientes disponibles”. El on/off del interruptor mTOR controla cientos de señales moleculares en cascada -no todas conocidas aún-, y es esto lo que se conoce como la vía molecular mTOR.
El trabajo de ambos galardonados, que han realizado sus investigaciones de manera independiente, puede considerarse complementario. Hall descubrió la proteína Diana de Rapamicina (TOR, por sus siglas en inglés), en células de levadura en 1991, siendo ya un investigador sénior; Sabatini, la aisló en mamíferos en 1994, cuando era aún estudiante de doctorado, y la denominó mTOR.
Sabatini aseguraba que “no podía ni imaginar” las implicaciones de su primer hallazgo, realizado cuando aún pensaba dedicarse a la medicina clínica. Con su tesis doctoral quería contribuir a entender las aplicaciones terapéuticas de la rapamicina, un antifúngico natural hallado en los años setenta durante una expedición a la Isla de Pascua y que ya había mostrado actividad como inmunosupresor; se usaba para evitar el rechazo en trasplantes de órganos.
Tras el aislamiento de la molécula en levadura y ratones, ambos investigadores se dedicaron a explorar sus múltiples funciones en el organismo. En primer lugar, Hall dejó claro que con TOR se producía un cambio de paradigma en la biología: hasta entonces se creía que el crecimiento de las células no era un fenómeno fisiológico regulado activamente; se hablaba de división celular, pero no de crecimiento. Su grupo demostró que ambos procesos están relacionados, pero son diferentes.
Un mecanismo implicado en el 60% de los cánceres
Gran parte de la investigación se ha enfocado en el papel de mTOR en muchos procesos patológicos. Como afirma el acta del jurado, “el mal funcionamiento de la vía de señalización de mTOR está relacionado con numerosas enfermedades, desde el cáncer a las enfermedades neurodegenerativas, y se han diseñado muchos abordajes clínicos dirigidos contra mTOR u otras moléculas en esta vía”.
En palabras de Hall, “mTOR es un mecanismo clave del organismo, y cuando no funciona bien puede desencadenar toda clase de enfermedades. El cáncer es un caso obvio, porque se debe a un crecimiento celular inapropiado. Se sabía que la rapamicina tiene un efecto anticancerígeno, así que se ha desarrollado como fármaco y ya se usa en la clínica. Pero lo que hemos descubierto en los últimos 10 o 15 años es que mTOR también interviene en muchas otras enfermedades, como la diabetes y trastornos como la obesidad”.
La rapamicina se usa ya como inmunosupresor para evitar el rechazo de órganos trasplantados, como anticancerígeno y en enfermedades cardiovasculares, por ejemplo recubriendo los stents coronarios, para evitar nuevos bloqueos en la circulación sanguínea. “Es muy inusual que un fármaco se utilice para tres grandes áreas terapéuticas como estas, y esto refleja el papel fundamental de mTOR”, dice Hall. “Lo más importante para el futuro es que el conocimiento básico que hemos adquirido sobre la vía mTOR se traduzca en tratamientos eficaces”.
Sabatini, por su parte, señala que “hasta un 60% de los cánceres se deben a algún tipo de mecanismo que enciende el interruptor de la vía mTOR”, y menciona además su papel en enfermedades neurológicas como la epilepsia y las enfermedades neurológicas asociadas al envejecimiento. “Hay indicios de que la inhibición de la vía mTOR podría mejorar los síntomas de enfermedades neurológicas como el Alzheimer o el Parkinson”. En realidad, recalca Sabatini, “apenas estamos rascando la superficie” de posibles aplicaciones de mTOR.
Restricción calórica y longevidad
La relación entre la vía mTOR y el envejecimiento, o mejor dicho su prevención o ralentización, es actualmente una de las áreas más activas de la investigación en este campo. Son precisamente los hallazgos de Hall y Sabatini los que han permitido entender por qué la restricción calórica promueve la longevidad.
“La base molecular de este fenómeno se desconocía por completo, era un misterio total”, dice Hall. “Pero entonces descubrimos que mTOR es un sensor de nutrientes, y que si lo bloqueas con rapamicina –en animales–, equivale a que coman menos: ‘engañas’ a las células, éstas responden cómo si hubiera menos nutrientes y eso hace que prolonguen su longevidad. Esto ha generado mucho interés por su potencial para frenar el envejecimiento”.
De hecho, muchas personas sanas ya han decidido tomar rapamicina tras comprobarse que puede prolongar la longevidad en ratones, algo que Hall y Sabatini desaconsejan: “No se me ocurriría”, dice Hall, “hay que investigar mucho más antes de plantearse una terapia contra el envejecimiento basada en estos hallazgos con animales”.
No obstante, ambos consideran prometedora la idea de usar inhibidores de mTOR para prevenir enfermedades asociadas a la edad. Para Sabatini, “no hemos llegado todavía a este punto, necesitamos mucha más investigación, pero hay muchas posibilidades de que podamos aprovechar la vía mTOR para combatir enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
“No sé si viviremos 120 años, pero confío en que esta vía tendrá beneficios sobre muchos sistemas fisiológicos, y estoy prácticamente seguro de que permitirá reducir los daños provocados por enfermedades vinculadas al envejecimiento”, concluye Sabatini.
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