04 Mar Un fármaco anticonvulsivo común logra prevenir la formación de placas de Alzheimer.
Investigadores creen que el fármaco incluso podría empezar a tomarse hasta 20 años antes de la aparición del Alzheimer en personas que tuvieran niveles levemente elevados de beta-amiloide 42.
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Europa Press
En un nuevo estudio, científicos de la Universidad Northwestern (Estados Unidos) han identificado cuándo y dónde se acumulan proteínas tóxicas dentro de los cerebros de pacientes con Alzheimer, y han descubierto un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) hace décadas que puede detener el proceso de acumulación incluso antes de que comience. El estudio se publica en ‘Science Translational Medicine’.
Si bien los médicos y científicos saben desde hace tiempo que la enfermedad de Alzheimer implica la acumulación de fragmentos de proteínas tóxicas en el cerebro, han tenido dificultades para comprender cómo se producen estos fragmentos dañinos.
Ahora, al estudiar modelos animales, neuronas humanas y tejido cerebral de pacientes de alto riesgo, el equipo ha descubierto que un fragmento proteico particularmente tóxico, llamado beta-amiloide 42, se acumula en las vesículas sinápticas de las neuronas (los diminutos paquetes que estas utilizan para enviar señales). Sin embargo, cuando los científicos administraron levetiracetam (un fármaco anticonvulsivo económico y de décadas de antigüedad) a los animales y a las neuronas humanas, el fármaco impidió que las neuronas formaran beta-amiloide 42.
“Si bien muchos de los medicamentos para el Alzheimer actualmente disponibles en el mercado, como lecanemab y donanemab, están aprobados para eliminar las placas amiloides existentes, hemos identificado este mecanismo que previene la producción de péptidos beta-amiloide 42 y placas amiloides”, asegura el autor correspondiente Jeffrey Savas, profesor asociado de neurología conductual en la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern.
“Nuestros nuevos resultados revelaron nuevas características biológicas y, al mismo tiempo, abrieron la puerta a nuevas dianas farmacológicas”, añade.
En el centro del nuevo descubrimiento se encuentra la proteína precursora amiloide (APP), una proteína que desempeña un papel importante en el desarrollo cerebral y la formación sináptica. El procesamiento anormal de la APP puede conducir a la producción de péptidos beta-amiloide, que desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Los científicos de Northwestern descubrieron que la forma en que se transporta la APP también determina si una neurona forma beta-amiloide 42.
Durante el ciclo de las vesículas sinápticas (un proceso fundamental que subyace a cada pensamiento, movimiento, recuerdo o sensación), el levetiracetam se une a una proteína llamada SV2A. Esta interacción ralentiza un paso en el que las neuronas reciclan los componentes de las vesículas sinápticas de la superficie celular. Al detener este proceso de reciclaje, el fármaco permite que la APP permanezca en la superficie celular durante más tiempo, desviándola de la vía que produce las proteínas tóxicas beta-amiloide 42.
“Entre los 30, 40 y 50 años, nuestros cerebros generalmente son capaces de desviar las proteínas de las vías dañinas”, puntualiza Savas. “A medida que envejecemos, esa capacidad protectora se debilita gradualmente. Esto no es una declaración de enfermedad; es simplemente parte del envejecimiento. Pero en los cerebros que desarrollan Alzheimer, demasiadas neuronas se desvían, y es entonces cuando se produce beta-amiloide 42. Y luego se produce tau (o ‘ovillos’), y luego células muertas, luego demencia, luego neuroinflamación, y entonces es demasiado tarde”.
Para prevenir eficazmente los síntomas del Alzheimer, las personas de alto riesgo tendrían que empezar a tomar levetiracetam “muy, muy temprano”, expone Savas, posiblemente hasta 20 años antes de que la nueva prueba para la enfermedad de Alzheimer aprobada por la FDA pueda incluso detectar niveles levemente elevados de beta-amiloide 42. “No se puede tomar esto cuando ya se tiene demencia porque el cerebro ya ha sufrido una serie de cambios irreversibles y mucha muerte celular”, matiza Savas.
Por ello, Savas asegura que él y su equipo podrían intentar identificar poblaciones de pacientes con formas genéticas de Alzheimer, incluyendo pacientes con síndrome de Down. Si bien estos pacientes son relativamente poco frecuentes, constituyen el grupo clave que se beneficiará de estos descubrimientos.
Aprovechando su estatus como fármaco aprobado por la FDA y de amplio uso, el equipo analizó datos clínicos existentes en humanos para investigar si los pacientes con Alzheimer que tomaron levetiracetam experimentaron un deterioro cognitivo más lento. Obtuvieron datos clínicos del Centro Nacional de Coordinación del Alzheimer y realizaron un análisis correlativo, encontrando que los pacientes con Alzheimer que tomaron levetiracetam presentaron un retraso significativo desde el diagnóstico de deterioro cognitivo hasta la muerte, en comparación con quienes tomaron lorazepam o ningún otro fármaco antiepiléptico.
“Aunque la magnitud del cambio fue pequeña (en la escala de unos pocos años), este análisis respalda el efecto positivo del levetiracetam para retardar la progresión de la patología del Alzheimer”, advierte Savas.
El estudio también examinó los cerebros de personas con síndrome de Down. Además de utilizar modelos murinos modificados genéticamente y neuronas humanas cultivadas, los científicos también estudiaron tejido cerebral humano de pacientes con síndrome de Down fallecidos entre los 20 y los 30 años a causa de accidentes de tráfico u otros accidentes. Más del 95% de los pacientes con síndrome de Down desarrollarán una forma temprana y agresiva de Alzheimer alrededor de los 40 años, explicó Savas, debido a que el gen APP está vinculado al cromosoma que se triplica en su genoma.
“Al obtener cerebros de pacientes con síndrome de Down de personas que murieron entre los 20 y los 30 años, sabemos que eventualmente habrían desarrollado Alzheimer, lo que nos da la oportunidad de estudiar los primeros cambios en el cerebro humano”, comenta Savas.
El estudio descubrió así que estos cerebros tenían la misma acumulación de proteínas presinápticas que el laboratorio de Savas había encontrado en modelos de ratones diseñados en un artículo anterior. “Eso es lo que nosotros y otros llamamos la etapa paradójica de la enfermedad de Alzheimer, que consiste en que antes de que se pierdan las sinapsis y se produzca la demencia, lo primero que ocurre es la acumulación de proteínas presinápticas”, plantea Savas. “Por lo tanto, es posible que, si se comenzara a administrar levetiracetam a estos pacientes en la adolescencia, podría tener un beneficio terapéutico preventivo”.
Savas asegura que el levetiracetam “no es perfecto” y señala que el fármaco se descompone en el organismo muy rápidamente. Él y otros investigadores están desarrollando una versión mejorada del levetiracetam, que duraría más tiempo en el organismo y ayudaría a actuar mejor sobre el mecanismo que previene la formación de placas.