28 Ago Nuevo «camino molecular» para tratar el alzhéimer con células madre.
El alzhéimer es la enfermedad neurodegenerativa es más común en las personas mayores.
Stefano Traverso
Utilizando células madre de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), investigadores del Brigham and Women’s Hospital, en Estados Unidos, han descubierto que la pérdida de la función normal del gen SORL1 conduce a una reducción de dos proteínas clave que se sabe están implicadas en la EA y que desempeñan un papel esencial en las neuronas de individuos sanos.
Sus resultados, publicados en la revista ‘Cell Reports‘, sugieren una nueva estrategia potencial para el tratamiento de la EA, especialmente para pacientes que no responden a las terapias existentes.
El alzhéimer varía ampliamente en su edad de inicio, presentación y gravedad. Recientemente, el gen SORL1 ha recibido una mayor atención, ya que las variaciones en este gen se han asociado tanto con la aparición temprana como tardía de la EA. Sin embargo, poco se sabe sobre cómo el daño a SORL1 conduce a la enfermedad.
La comprensión de los subtipos de EA es relativamente nueva en el campo de la investigación neurológica –afirma la autora Tracy Young-Pearse, del Centro Ann Romney de Enfermedades Neurológicas--. Esto nos acerca a un enfoque de neurología de precisión, con el que podemos predecir mejor qué pacientes pueden responder a las estrategias de tratamiento del Alzheimer que atacan genes específicos o se dirigen a los problemas que causan».
Históricamente, los investigadores han estudiado tres potentes impulsores genéticos de la EA (APP, PSEN1 y PSEN2), que suelen mutar en la EA hereditaria de aparición temprana (diagnóstico de EA antes de los 65 años). Los modelos preclínicos y los sistemas basados en células se basan en gran medida en mutaciones de estos genes para modelar la EA, aunque en muchas personas con EA de aparición tardía («esporádica»), una interacción más compleja entre genes, estilo de vida y entorno determina la presentación de la EA. Las principales características neurológicas de la EA, como la abundancia de placas beta-amiloides en el cerebro, también varían de un individuo a otro.
Los investigadores del Brigham han desempeñado un papel de liderazgo en la comprensión de las bases moleculares y genéticas de la EA, incluyendo descubrimientos clave relacionados con la proteína amiloide. Dos nuevas terapias contra el amiloide, el aducanumab y el lecanemab, han recibido la aprobación acelerada y tradicional de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, respectivamente, pero no todos los pacientes responden a estos fármacos, lo que justifica otras opciones de tratamiento.
En este nuevo estudio, los investigadores utilizaron un enfoque basado en células madre que examinó la variabilidad genética natural de los pacientes con EA para comprender mejor una vía alternativa que conduce a la enfermedad. Los investigadores utilizaron tecnologías CRISPR para eliminar el gen SORL1 de las células madre progenitoras, derivadas de participantes en dos cohortes de investigación del Alzheimer, el Religious Order Studies y el Rush Memory and Aging Project.
Programaron las células madre para que se diferenciaran en cuatro tipos distintos de células cerebrales con el fin de examinar el impacto de la eliminación de SORL1 en cada tipo celular. El impacto más drástico se observó en las neuronas y en una célula «de apoyo» del cerebro (los astrocitos), y las neuronas que carecían de SORL1 mostraron una reducción especialmente prominente en los niveles de dos proteínas clave de la EA: APOE y CLU. Sin APOE y CLU, las neuronas no pueden regular adecuadamente los lípidos, que se acumulan en gotas que pueden mermar la capacidad de las neuronas para comunicarse entre sí.
Los investigadores verificaron sus resultados de laboratorio examinando la variación genética natural en la expresión de SORL1 en el tejido cerebral de 50 miembros de las cohortes, descubriendo de nuevo que una menor actividad de SORL1 en las neuronas se correlacionaba con una reducción de APOE y CLU en estas personas.
Los investigadores siguen estudiando otras vías que pueden conducir a la EA, como las que implican a la microglía (células cerebrales que desempeñan funciones inmunitarias). Mediante el uso de modelos de estudio y técnicas que reflejen la presentación de la EA en la población general, los investigadores esperan identificar otras vías biológicas importantes en la EA.
Los hospitales fundadores de Mass General Brigham cuentan con una larga tradición de avances médicos, desde el primer uso de éter en cirugía en el Hospital General de Massachusetts hasta el primer trasplante de órganos realizado con éxito en el Hospital Brigham and Women’s. Casi todos los tratamientos, pruebas, fármacos, medicamentos y tratamientos se han llevado a cabo con éxito. Casi todos los tratamientos, pruebas, fármacos o dispositivos médicos que se utilizan hoy en día han sido impulsados por descubrimientos de la investigación básica y avances de la investigación traslacional. Young-Pearse y sus colegas esperan que su trabajo contribuya a ampliar esta tradición de mejora de la atención al paciente a través de la investigación.
«Nuestro estudio es uno de los primeros con células humanas de una gran colección de individuos para tratar de comprender el ‘camino molecular’ que empieza con SORL1, que ahora vemos que converge con APOE –apunta Young-Pearse–. Nuestra investigación apunta a la importancia de desarrollar intervenciones dirigidas a estas y otras vías moleculares de la enfermedad de Alzheimer. Cuanto más comprendamos las diferencias específicas de cada subtipo en la EA, mejor podremos diseñar intervenciones terapéuticas racionales para intentar solucionar el problema que está impulsando principalmente la enfermedad en cada paciente».
