25 Feb El mayor estudio genómico del cáncer abre la posibilidad de detectarlo antes de que aparezca.
Un gran análisis de 2.600 pacientes que sufrían 38 tipos de tumor diferentes desvela que las primeras mutaciones causales aparecen años o décadas antes de que se diagnostique la enfermedad.
Nuño Domínguez
El cáncer es el precio que pagamos por estar vivos. Una de cada tres personas que lea estas líneas lo sufrirá a lo largo de su vida. Esta enfermedad sigue las leyes de la evolución darwiniana y es consecuencia de ella. El mismo proceso ciego e irracional que rige la división de nuestras células y que ha permitido que la Tierra sea un planeta rebosante de vida contiene vulnerabilidades y errores de programación que a veces la aniquilan. Eso es el cáncer.
Hoy se publican los resultados del proyecto Pan-Cáncer, que ha analizado el genoma completo de más de 2.600 personas que sufrían 38 tipos de tumores diferentes. Es el retrato más detallado que se ha obtenido nunca de cómo y por qué surge cada tipo de tumor a nivel molecular y muestra el camino hacia nuevos tratamientos y métodos de diagnóstico prematuro.
Las dimensiones y la complejidad del proyecto son difíciles de imaginar. Una persona es un conjunto de 30 billones de células. Cada vez que una de ellas se divide para generar una hija, debe copiarse el genoma completo, compuesto por 3.000 millones de letras perfectamente ordenadas y emparejadas, la A con la T y la C con la G, y que es su libro de instrucciones para la vida. En ese proceso se cometen errores de copia totalmente casuales —mutaciones—. Un humano puede acumular millones de estas erratas, la inmensa mayoría inofensivas, pero una fracción ínfima de ellas son las que pueden desencadenar el cáncer. Identificar unas y otras es fundamental para entender mejor la enfermedad y diseñar nuevos tratamientos contra ella.
Se han leído más de un billón de letras de ADN, un número superior al de galaxias en el universo visible
El estudio ha puesto frente a frente el genoma completo del paciente, el de su cáncer y el genoma humano de referencia, y los ha leído 30 veces letra a letra para conocer todas las mutaciones que diferencian la célula de cáncer de la sana. En total se han leído más de un billón de letras de ADN, un número superior al de galaxias visibles en el universo y al de estrellas que hay en toda la Vía Láctea. Obtener y entender esta inmensidad ha necesitado el esfuerzo de 1.300 científicos de 37 países y el uso de 13 superordenadores y centros de análisis durante unos 10 millones de horas; más de 1.100 años de computación.
La principal conclusión del trabajo es que el genoma del cáncer es finito y se puede conocer. Por primera vez en la historia ha sido posible identificar todos los cambios genéticos que producen un tumor concreto e incluso ordenarlos cronológicamente para conocer su biografía. Este tipo de análisis ha permitido analizar decenas de miles de mutaciones acumuladas en las células tumorales y ha identificado entre todas ellas las que causan el tumor.
En conjunto se ha identificado al menos una mutación causal para el 95% de casos analizados. De media, el cáncer necesita cinco mutaciones causales para aparecer, aunque varía mucho según el tipo de tumor. Cada una de ellas “puede ser una posible diana para el desarrollo de nuevos fármacos”, resalta Peter Campbell, miembro del comité directivo del proyecto.
“Lo más sorprendente es lo diferente que es el genoma del cáncer de una persona y el de otra”, resalta. “Hay miles de combinaciones de mutaciones diferentes que producen la enfermedad, más de 80 procesos que causan esas mutaciones; algunos se deben a causas hereditarias, otros al estilo de vida [fumar, beber, la mala alimentación, exponerse a la luz del sol] y otras vienen por simple desgaste [el azar y la edad]. Lo más interesante de este proyecto es que nos permite empezar a identificar patrones recurrentes entre toda esta enorme complejidad”, señala.
La acumulación de esas pocas mutaciones causales permite al cáncer crecer y evolucionar más rápido que las células sanas y es un proceso que puede tardar casi toda una vida. Aunque depende del tipo de tumor, el estudio muestra que algunas aparecen años o décadas antes de que se diagnostique la dolencia. Hay casos en los que la primera sucede durante la niñez, resalta Campbell.
El cáncer necesita unas cinco mutaciones causales para aparecer
Los resultados del trabajo no van a mejorar el tratamiento del cáncer a corto plazo, pero el conocimiento que aportan es fundamental para la medicina de precisión, en la que los enfermos de cáncer pueden recibir uno u otro tratamiento en función de su perfil genético, argumentan los responsables del proyecto.
Poder identificar una o varias mutaciones causales de cáncer años o décadas antes de que se diagnostique el tumor abre un amplio margen de mejora, resalta Peter Van Loo, investigador del Instituto Francis Crick y coautor de uno de los estudios del consorcio, publicados en Nature y otras revistas científicas. “Los tumores a menudo segregan ADN al torrente sanguíneo y esto podría ayudarnos a desarrollar nuevos métodos de diagnóstico temprano”, explica Van Loo. “En un futuro aún lejano, casi de ciencia ficción, se podrían desarrollar tratamientos profilácticos que simplemente eliminen las células en las que ya vemos mutaciones causales del cáncer”, resalta.
En el 5% de los pacientes no se encontró ninguna mutación causal, lo que indica que el catálogo de errores genéticos que provocan cáncer en todas sus formas posibles no está completo y hay que seguir analizando más casos.
Este proyecto no solo ha analizado la parte del genoma que codifica proteínas, las moléculas que ejecutan la mayoría de procesos vitales a nivel celular, y que supone solo el 2% del total, sino también el 98% restante. Los resultados muestran que hay pocas mutaciones causales ocultas fuera de ese 2%. “Esto confirma que nuestro conocimiento de las mutaciones responsables de cáncer es más completo de lo que muchos hubiésemos predicho”, lo que son buenas noticias, según el investigador Íñigo Martincorena, del Instituto Sanger (Reino Unido) y coautor de otro de los trabajos. Estos estudios científicos tendrán un impacto en el tratamiento en un futuro, resalta. “Se puede comparar la genómica con el invento del microscopio. Por sí mismo no puede curar un cáncer, pero hoy en día no se puede entender el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad en hospitales sin él. Dado que el cáncer es el producto de mutaciones, la genómica está teniendo y, sobre todo, va a tener un papel transformador”, añade el investigador.
El equipo de José Tubío, de la Universidad de Santiago de Compostela (CiMUS), ha encontrado uno de los pocos e interesantes culpables del cáncer que se esconde en ese 98% de genoma oscuro. Su estudio se ha centrado en paquetes de ADN cuyo único objetivo en la vida es producir copias de sí mismo que saltan de uno a otro lugar del genoma. Se llaman retrotransposones y se piensa que están emparentados con los retrovirus, la gran familia de patógenos a la que pertenece el virus del sida. La diferencia es que estos elementos están encerrados en el genoma y no pueden infectar células nuevas, solo copiarse y copiarse a sí mismos cada vez que hay división celular. Este tipo de elementos compone más del 40% de todo nuestro genoma, y apenas se le conocen funciones beneficiosas, explica Tubío. Su equipo ha identificado 120 retrotransposones relacionados con el cáncer y ha señalado los 16 más peligrosos, que potencian tumores de alta incidencia como los de pulmón y colon, así como los de esófago y boca. “Nuestro genoma tiene un freno natural para evitar la replicación de estos elementos transponibles que se conoce como metilación. Es conocido que cuando aparece un tumor cambia la metilación y eso dispara estos elementos”, señala.
«Nuestro conocimiento de las mutaciones responsables de cáncer es más completo de lo que muchos hubiésemos predicho»
Según los resultados más recientes, dos tercios de todos los tumores se deben al azar. El otro tercio se explica por mutaciones heredadas de los padres y por factores externos y evitables, como el estilo de vida, tal como ilustra el trabajo de Tubío. Uno de los factores que más destruyen la metilación del ADN y favorece la replicación de esos fragmentos peligrosos del genoma es el humo del tabaco. El alcohol también afecta y curiosamente todos los tumores causados por estos fragmentos de genoma transponibles son del sistema digestivo. “Nuestro equipo ya tiene casi listo un método diagnóstico para detectar este tipo de mutaciones y estamos explorando cómo frenar su expansión, lo que puede venir a través del uso de antirretrovirales ya diseñados contra los retrovirus”, explica Tubío.
El otro mecanismo principal del cáncer oculto en el genoma oscuro son las mutaciones en el gen de la telomerasa TERT y otras regiones genéticas relacionadas con los telómeros, que controlan las capacidades de la célula para dividirse y generar hijas. Las mutaciones en este gen permiten a las células del cáncer multiplicarse mucho más rápido que las sanas, sin frenos. En este caso se aprecia lo refinado que es el cáncer a nivel evolutivo, pues las mutaciones que afectan a este mecanismo son más frecuentes en tejidos de crecimiento lento, donde el cáncer tiene más difícil proliferar.
“En 2025 se habrá secuenciado el genoma de más de 60 millones de personas en centros hospitalarios”, advierte otro de los estudios publicados hoy, que pide que se cree una normativa internacional que garantice a la vez la mayor accesibilidad posible a los datos y proteja la privacidad de los pacientes, pues el estudio Pan-Cáncer se ha realizado en buena parte en la nube para facilitar el acceso a los datos desde diferentes países. Estudios anteriores con bases de datos genéticas han demostrado que se puede conseguir identificar a los pacientes. Sin vigilancia, el sueño de un futuro con bases de datos de miles o millones de pacientes que ayudan a buscar nuevos tratamientos contra el cáncer puede convertirse en una distopía en la que las compañías aseguradoras sepan quién tiene ya una o varias mutaciones causales de tumores.
El proyecto Pan-Cáncer también confirma el potencial de la inteligencia artificial. Uno de los trabajos demuestra que un algoritmo puede aprender a identificar patrones de mutaciones inocuas en una muestra de tumores que le permiten acertar en qué órgano se ha producido el tumor primario con una tasa de éxito que duplica la de los patólogos humanos.
Este trabajo pretende ser también un hito metodológico, explica Alfonso Valencia, jefe de biocomputación del Centro de Supercomputación de Barcelona, que ha sido el superordenador que más datos ha analizado para este proyecto: más de 300.000 millones de letras de ADN leídas. “Hemos mostrado la forma de hacer grandes estudios genómicos del cáncer de una forma sostenible y ahora la idea es que se haga lo mismo en los hospitales y se incluyan datos clínicos de cada paciente, en especial el historial de tratamiento, para que tal vez algún día podamos conocer todas y cada una de las mutaciones causales del cáncer”, resalta el investigador.
Entre los participantes de este proyecto se bromea diciendo que lo han hecho “por amor al cáncer” porque no han recibido financiación extra por analizar e interpretar los datos de la secuenciación. Aún no se sabe cómo se pagará la siguiente etapa del proyecto, pero los responsables confían en que se lleve a cabo. Ivo Gut, director del Centro Nacional de Análisis Genómico, ha dirigido uno de los 16 grupos de trabajo del proyecto. “Este ha sido solo el primer paso, necesitamos por lo menos 100 veces más genomas”, resalta.
“La principal novedad de este proyecto es que se analiza un número muy elevado de tumores, tanto en tipos de los mismos como en número de pacientes totales analizados, lo que nos da una resolución sin precedentes”, explica Xosé Bustelo, presidente de la Asociación Española de Investigación sobre Cáncer (Aseica). “En cierta manera es como el descubrimiento de América: en el primer viaje Colón solo llegó a ver una pequeña parte de la isla recién descubierta. Pero los sucesivos viajes suyos, como los de los demás conquistadores, permitieron visualizar y cartografiar todo un mundo nuevo, en este caso cartografiar el genoma de las células del cáncer”.
