24 Feb Cáncer: Los seis avances que están cambiando el tratamiento.
Especialistas eligen para ABC Salud las estrategias terapéuticas que están revolucionando la lucha contra el cáncer.
Joaquín Soto
1 Inteligencia artificial: Matemáticas para entender genes y proteínas
Secuenciar el material genético de una célula sana o tumoral es un proceso cada vez más rápido y barato. El problema actual es que la información obtenida es abrumadora. Es necesario comprenderla y contextualizarla de forma que nos permita predecir, establecer relaciones, modelos de predicción y comportamiento. La inteligencia artificial y los modelos matemáticos lo consiguen. Como recuerda el biólogo molecular Jesús Sánchez, ha cambiado mucho la manera en la que entendemos el cáncer. Según explica, «antes se pensaba que una o dos mutaciones eran las responsables del desarrollo del cáncer pero esto depende mucho de cada tipo de tumor. Todo tiene que ver con cómo interaccionan las diferentes proteínas y genes entre ellos. Comprender todas estas redes de interacción requiere de modelos matemáticos y a especialistas en comprensión de sistemas».La secuenciación de los tumores es algo que llegará a formar parte de la rutina diagnóstica de los pacientes.
Pero ese es solo el primer paso. De acuerdo con Jesús Sánchez, va a ser muy importante que, tras obtener el diagnóstico, se compare el tumor del paciente con el de otros miles más que estén en las bases de datos. «Sabrás cómo se ha comportado, cómo ha reaccionado a las terapias, si han tenido o no recaídas, si han tenido metástasis …». Y aún hay más. «Se podrá predecir mucho mejor cómo se va a comportar el tumor de este paciente, qué tratamientos van a funcionar mejor y cuáles no». Así, se personalizarán las terapias para aplicarlas de la forma más dirigida posible a cada uno de los pacientes. Conocer al detalle las causas de los tumores permitirá elaborar estrategias de prevención a nivel familiar y anticipar su desarrollo en personas que puedan tener más riesgo. Esto es fundamental en los tumores infantiles, la principal causa de muerte en niños en España. Ahora mismo no hay forma de prevenirlos. «Para alcanzar este tipo de comprensión será fundamental los modelos matemáticos y la inteligencia artificial. Al conocer la historia familiar se podrá predecir qué pacientes infantiles van a ser de riesgo y cuáles no». Se están empezando a utilizar este tipo de modelos, pero aún no forman parte de la práctica clínica.
2 Quimioprevención: Una pastilla para prevenir la aparición de un tumor
El cáncer es el resultado de una serie de mutaciones sucesivas que modifican la célula sana hasta que se convierte en una cancerosa. Existen una serie de medicamentos capaces de interferir este proceso. Estos son, los fármacos quimioprofilácticos o quimiopreventivos antitumorales. Como explica el jefe de oncología del Hospital Gregorio Marañón, Miguel Martín, el paradigma de la quimioprevención es el cáncer de mama. «Los agentes antihormonales tamoxifeno, raloxifeno e inhibidores de aromatasa (anastozol, exemestano), si son administrados por periodos de 5 años, han demostrado su capacidad para reducir significativamente la incidencia de cáncer de mama. Tanto durante su administración como durante los cinco años siguientes a su interrupción». Por otro lado, el finasteride (un medicamento oral utilizado para tratar la hipertrofia prostática) ha demostrado que reduce la incidencia de cáncer de próstata en varones sanos. Aunque, según asevera el jefe de oncología, el efecto parece limitado a prevenir la aparición de tumores de menor agresividad, por lo que su eficacia global es objeto de polémica. A su vez, el consumo de aspirina en individuos sin cáncer se ha asociado con una reducción de la aparición de cáncer colorrectal.
Aunque aún no puede recomendarse su uso ante la ausencia de estudios que demuestren su efecto quimiopreventivo. Por otro lado, se han utilizado otros fármacos quimioprofilácticos para el cáncer de pulmón y de cabeza y cuello, pero sus resultados no han sido positivos.El especialista recuerda que estos medicamentos tienen efectos secundarios. Algo a considerar al estar dirigidos a personas sanas que, a lo mejor, nunca desarrollarían el cáncer. De cara a los próximos años, el doctor apuesta por analizar por qué estos fármacos no se usan o estudian con más detalle para mejorar su aceptación. «Si los efectos secundarios de las pautas actuales de tratamiento son el principal problema, deberíamos ensayar otras pautas de los mismos fármacos (menores dosis, tratamientos intermitentes, etc) que pudieran ser mejor tolerados manteniendo su actividad preventiva».
3 Genómica: El camino hacia las terapias dirigidas
Algunos tumores son causados por alteraciones en los genes que constituyen la información genética de las células normales. Cuando es así, esos genes se llaman genes directores porque dirigen la actividad del tumor. El campo de la genómica permite localizar las alteraciones responsables del avance de la enfermedad oncológica para así aplicar tratamientos dirigidos a bloquear específicamente la acción de dicho gen, e impedir así la evolución del tumor. «La principal aplicación de un estudio genómico tumoral completo es la detección de posibles dianas terapéuticas frente a ese tumor específico en un paciente concreto, ya que pueden ser completamente distintas de las que presenta otro paciente con el mismo tipo de tumor», aclara Ignacio Gil Bazo, especialista en Oncología Médica de la Clínica Universidad de Navarra. Así, el conocimiento de dichas vulnerabilidades del tumor nos permite establecer la mejor opción terapéutica para cada enfermo.
Por otro lado, la genómica es capaz de detectar las alteraciones responsables de que los tumores aumenten su resistentancia a los tratamientos. «Conocer dichas alteraciones permite buscar una nueva alternativa terapéutica para que la neoplasia no presente resistencia», explica. Cada vez son más los tipos de cáncer donde se descubre que una alteración genética rige la actividad del tumor y para los que disponemos de fármacos dirigidos. Para este especialista, el mejor ejemplo de cómo la genómica puede marcar la diferencia lo encontramos en el cáncer de pulmón con mutaciones de la proteína EGFR o traslocaciones del gen ALK. «En la actualidad, con los fármacos de última generación estos pacientes pueden lograr una supervivencia superior a 4 o 5 años. Con una calidad de vida excelente durante la mayor parte de la evolución de la enfermedad», asegura.
La genómica no es un campo aislado. Existen diversos aspectos que permiten conjugar el diagnóstico genómico y el empleo terapéutico de la inmunoterapia frente al cáncer. Aquellos pacientes con tumores que presentan una mayor carga de mutaciones son potencialmente más inmunogénicos. «Así, el reconocimiento del tumor por parte del sistema inmune resulta más sencillo y el tratamiento de inmunoterapia puede ser más eficaz». Su principal limitación reside en el coste y la tecnología que se requiere para realizar un estudio genómico amplio. La accesibilidad a los estudios genéticos de secuenciación masiva aún es baja en nuestro país. Tampoco están financiados por el Sistema Nacional de Salud y en ocasiones tampoco por los seguros privados. Durante la próxima década, el especialista prevé una mejora notable de la tecnología que permitirá estudiar cada vez una mayor cantidad de genes, con una menor cantidad de muestra tumoral y con menores costes. «En los próximos años el acceso a los estudios genómicos amplios de varios cientos de genes formará parte de la rutina diagnóstica de los pacientes y dispondremos de mayores opciones terapéuticas frente a estas alteraciones genómicas», pronostica.
4 Protonterapia: La radioterapia contra los tumores escondidos
El objetivo de la radioterapia siempre ha sido administrar la mayor dosis posible de radiación sobre el tumor y reducir al mínimo su exposición en los órganos adyacentes. Esta máxima se ha perfeccionado gracias a los sucesivos avances tecnológicos e informáticos que ha experimentado esta disciplina desde su nacimiento a finales del siglo XIX. Uno de esos grandes avances es la protonterapia, una modalidad de radioterapia que emplea unas partículas subatómicas llamadas protones. Su principal característica radica en que, al ser aceleradas a altas energías en ciclotrones, penetran en los pacientes tratados con una profundidad condicionada por su energía, detalla Raymond Miralbell, director médico del centro de protonterapia Quirónsalud, el primero que se ha inaugurado en España. Según el experto, «esto nos permite adaptarla a la profundidad en que se halla un tumor en el organismo. Ello quiere decir que, más allá del tumor, la radiación desaparece, lo que no ocurre con los sistemas de radioterapia con fotones o rayos X».
La terapia de protones ofrece una serie de ventajas, como aumentar la dosis a lesiones cuya curación depende de una dosis elevada. Según el doctor Raymond Miralbell, esto no se puede hacer con fotones o rayos X por la dosis residual recibida por los tejidos sanos circundantes, que limitan las posibilidades de curación. Por otro lado, es muy útil en pacientes pediátricos. Así lo explica: «En tumores pediátricos las dosis necesarias para curarlos son habitualmente más bajas que en los adultos. La ventaja principal de la técnica reside en irradiar lo menos posible los tejidos sanos, especialmente sensibles en organismos en crecimiento».La terapia de protones está indicada en pacientes con tumores oculares, cerebrales, sarcoma, cabeza y cuello. El pasado 26 de diciembre, el centro de protonterapia de Quirónsalud inició el tratamiento del primer paciente, que todavía está en curso. Según informa el director general, todos los pacientes que se ajusten a las indicaciones y sean tratados con protones serán incluidos en una base de datos para su exhaustivo seguimiento.
Todavía no hemos llegado al máximo de lo que puede ofrecer esta terapia. Un ejemplo de esto lo encontramos en aquellos tumores ubicados en órganos en movimiento, como los pulmones, el hígado o el páncreas. En estos casos, según indica el doctor Raymond Miralbell, «se necesita de sistemas que puedan sincronizar los movimientos de estos órganos con el instante de la irradiación para así optimizar la administración de la dosis en el blanco correcto». Otro proyecto con mucho futuro es el de administrar la dosis en fracciones de segundo, lo que se conoce como «flash». «Esto favorecería los efectos destructivos sobre las células tumorales sin dañar a las sanas, que podrían reparar las lesiones radioinducidas sin más». El especialista aventura investigación y desarrollo tecnológico que permitirá en los próximos años la ampliación de indicaciones para la protonterapia. Para el doctor Raymond Miralbell, la protonterapia es el tratamiento «diana» de la radiooncología al permitir «esculpir la dosis al tumor de manera óptima».
5 Biopsia líquida: Rastrear el cáncer en la sangre
Cuando en un paciente aparecen síntomas sospechosos de cáncer se recogen células del tejido afectado para un examen más a fondo. Es lo que se conoce como la biopsia de tejido. El problema es que estas biopsias pueden resultar imposibles de practicar por la inaccesibilidad del tumor o por otros problemas de salud. Sin embargo, existen alternativas. Como analizar el ADN que las células tumorales expulsan a los líquidos biológicos. Esto es, las biopsias líquidas. Como asevera el jefe de oncología médica y director del Centro Integral Oncológico Clara Campal (HM CIOCC), Antonio Cubillo, el análisis más habitual es el del ADN circulante tumoral en muestras de sangre.
Las técnicas de biopsia líquida cumplen con diferentes funciones. Como conocer las características moleculares del tumor en «tiempo real» que, con la evolución en el tiempo, pueden ser distintas en el momento del diagnóstico. Existen técnicas muy variadas de biopsia líquida. Lo más importante, según apunta el doctor Antonio Cubillo, es «disponer de una amplia variedad de técnicas. Y aplicar en cada situación clínica la más adecuada». Así, en algunas ocasiones es fundamental que el resultado de un determinado gen sea muy rápido de obtener. Por otro lado, cuando el número de genes estudiados es muy amplio se hace uso de las técnicas de NGS, del inglés Next Generation Sequencing de biopsia líquida.
En cambio, para aquellos casos donde se pretende medir en la presencia o ausencia de mínima enfermedad residual a nivel molecular, el test signatera es la opción que ofrece mayor precisión.El Centro Integral Oncológico Clara Campal (HM CIOCC) ha sido el primer centro en España en ofrecer este test a sus pacientes. El test signatera se realiza en pacientes con carcinoma de colon, mama, pulmón o vejiga. El test, gracias a su precisión, se anticipa a los resultados de las pruebas radiológicas. Sin embargo, tiene margen de mejora. Según explica el doctor Antonio Cubillo, «se puede mejorar la precisión, el tiempo de respuesta, los algoritmos de interpretación de cada test y su precio».El especialista vaticina que la aplicación de la biopsia líquida, junto con los avances en inmunoterapia celular del cáncer, es lo que más va a impactar en los próximos 5 años en la mejora y curación de un mayor número de pacientes.
6 Inmunoterapia: Reforzar el sistema inmune en el laboratorio
El sistema inmune de nuestro cuerpo no es perfecto. Afortunadamente, es posible potenciarlo mediante la terapia con células CAR-T. Una técnica que, como explica el jefe de oncohematología del Hospital La Paz, Antonio Pérez, dota a nuestras defensas-los linfocitos T- de la capacidad para reconocer y eliminar las células tumorales mediante técnicas de ingeniería genética. A finales de 2017 y principios de 2018 se aprobaron en Estados Unidos y Europa las primeras terapias comerciales con CAR-T C19. Ambas se fabrican a partir de linfocitos T del propio paciente dirigidas contra el antígeno CD19 en leucemias y linfomas de tipo B. Por eso se llaman CAR-T19. Según detalla el experto, se han realizado 38 peticiones de CAR-T CD19 comercial en la Comunidad de Madrid. A 21 pacientes se les infundió finalmente la terapia. «Ha habido hasta el momento un total de seis respuestas completas, tres de ellas en pacientes menores de 25 años con leucemia linfoblástica aguda (LLA)», afirma el doctor Antonio Pérez. La terapia con CAR-T no está exenta de limitaciones. Para empezar, se necesita que los pacientes dispongan de una cifra adecuada de linfocitos T. Otro gran problema es su coste.
El precio de salida al mercado de las dos terapias CAR-T comerciales se ha situado en torno a los 350.000 euros, sin contar con los costes asociados del tratamiento, hospitalización, etc. A su vez, aún hay pacientes que recaen. «Esto ocurre en el 45% de las leucemias y en el 60% de los pacientes con linfoma», explica el especialista. El hecho de que las células del paciente tengan que tratarse fuera de su cuerpo no es un impedimento ético para su puesta en práctica. Así lo cree el doctor Antonio Pérez, quien recuerda que tampoco es posible un uso comercial de sus células. «Solo pueden utilizarse sus células para el propio paciente, no puede hacerse uso para otro paciente. En este sentido, es un tratamiento individualizado y único para cada uno», aclara. Las células CAR-T son la punta de lanza dentro de las inmunoterapias por su éxito sin parangón en pacientes sin alternativas terapéuticas. Pero aún tiene margen de mejora. Así lo indica el especialista: «Numerosos ensayos clínicos están en desarrollo en situaciones de enfermedad más precoz, en combinación con otros fármacos y como tratamiento puente al trasplante de progenitores hematopoyéticos (procedimiento terapéutico que restaura la función de la médula ósea)». Otro desarrollo actual y futuro es identificar otras células que puedan convertirse en un ejército para luchar contra el cáncer, además de los linfocitos T.
